Inflammation bei MPN
Kooperationsmodell: Institut für Molekulare und Klinische Immunologie - Hämatologie
Unsere Arbeitsgruppe untersucht die molekularen und zellulären Ursachen der exzessiven Inflammation bei chronisch myeloproliferativen Neoplasien (MPN). Als Modelle dienen uns dabei MPN, die durch aktivierende Mutationen in der JAK2 Kinase (JAK2-V617F) oder durch Aberrationen im Calreticulin Gen ausgelöst werden. Diese Erkrankungen sind mit einer ausgeprägten Entzündungsreaktion assoziiert, deren Ursachen und Auswirkungen auf die Hämatopoese, sekundäre Transformation in eine akute Leukämie und Thromboserisiko bisher unzureichend verstanden sind. Auf klinischer Seite führt die begleitende Inflammation zu ausgeprägten Symptomen wie Fieber, Kachexie, und monströser Milzvergrößerung (Splenomegalie). Eine der Haupttodesursachen der MPN sind Thrombosen und Blutungen. Hier ist die Inflammation im Wechselspiel mit qualitativen und quantitativen Veränderung der Leukozyten, Erythrozyten und Thrombozyten ursächlich. Der Fokus unserer Arbeiten liegt auf der Entschlüsselung der dafür ursächlichen Membranrezeptoren (z.B. Integrine), der Signalwege, der beteiligten Zytokine und der Rolle der angeborenen Immunantwort durch Granulozyten/Monozyten. Unsere Forschung zielt auch darauf ab, neue molekulare Ansatzpunkte für zukünftige und verbesserte Therapien zu entwickeln. Methodisch arbeiten wir mit immunologischen, biochemischen und molekularbiologischen Methoden in Zelllinien, Mausmodellen und primären Patientenzellen.
Schema der Studie zur anti-Interleukin 6 Behandlung im JAK2-V617F knock-in Mausmodell.
Untersucht wurde eine potentiell therapeutische Wirkung eines neutralisierenden anti-IL6 Antiköpers auf die Milzgröße, Erythrozytenzahl und die Zytokinspiegel im Blut.
Wissenschaftliche Projekte
Die folgenden Projekte zur Entschlüsselung der pathophysiologischen Funktionen der mutierten JAK2-Kinase (JAK2-V617F) und von mutiertem Calreticulin werden bearbeitet:
- Differentielle Blockade von TNF Rezeptoren 1 und 2 und von Interleukin 6 im JAK2-V617F Mausmodell
- Molekulare Mechanismen der Induktion von inflammatorischen Zytokinen bei Integrinaktivierung
- Aktivierung von β1 und β2 Integrinen auf Leukozyten: Rolle von JAK2-V617F und von mutiertem Calreticulin bei der Entstehung von Thrombosen
Methodisch stehen uns dabei folgende experimentelle Modelle zur Verfügung:
- Zelllinien (myeloische und lymphatische Progenitorzelllinien), die die mutierte JAK2 Kinase und das mutierte Calreticulin exprimieren
- Verschiedene Mausmodelle mit PV- oder ET-ähnlichem Krankheitsbild
- Humane hämatopoetische Zellen von Patienten mit JAK2 und Calreticulin Mutationen
Unsere Untersuchungen decken dabei ein breites Spektrum an in-vitro und in-vivo Techniken ab. Wir setzen in Zusammenarbeit mit unseren Kooperationspartnern (IMKI, DZNE-MD, LIN, HZI Braunschweig u.a.) biochemische und molekularbiologische Ansätze, Proteomics, state of the art in-vivo Thrombosemodelle und intravitale 2-Photonenmikroskopie ein.
Unsere Projekte werden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFB854), durch den Forschungsverbund „Autonomie im Alter“ (EFFRE Förderung) und durch den Innovationsfond des SFB854 gefördert.
.....